导读

和义广业之纳米药物系列，将逐步分析纳米药物分类、靶向传送系统及国内政策环境、市场现状，并解读国内顶尖研发团队、技术趋势、产业化难点及路径。本篇将重点介绍纳米药物在未来的应用设想，主要包括DNA折纸、纳米仿生导弹以及杂交膜纳米颗粒疫苗等。并针对纳米药物的发展和监管，梳理了所面临的相关挑战。

（一）纳米药物的应用

纳米药物的应用广泛，主要通过几个典型的例子（包括DNA折纸技术、纳米“仿生导弹”和纳米颗粒疫苗）来详细说明。

▍1纳米机器人（DNA折纸术）

⑴概述

DNA折纸是一种能够合理设计和生产DNA纳米结构的方法，它对其大小、形状和空间均有准确的控制[1]。利用DNA折纸来构建一个能够克服凝血酶运送不确定的DNA纳米机器人，它可以控制凝血酶的释放，直到与肿瘤血管标记物相互作用触发。

⑵构建

这一药物递送的DNA折纸技术其构建过程如下所示[2]：

a带有M13噬菌体单链DNA（黑色）和短链的矩形DNA折纸结构（青色）；

b这一部分的功能链包括：用于滚动管折纸纳米结构的紧固件（红色和蓝色）、用于装载货物的捕获链、用于靶向递送的附加适配子链（绿色）、用于成像的荧光染料标记链（ssDNA序列，品红）以及12条凝血酶负荷链(黄色)；

c短链被重新配置，形成四个底部侧凝血酶-DNA结合位点(紫色)。红色的线是紧固件，绿色的是额外的目标序列（如图1和图2）。

图2DNA折纸技术（a纳米机器人构建的过程、bDNA折纸的开关过程）

⑶优势

aDNA分子间遵循严格的Watson-Crick碱基互补配对原则，这使得DNA纳米结构具有较强的可预测性，可以根据需要预先设计精确可控的尺寸和形状；

b由于DNA分子具有在体外比较稳定且易于被修饰等特点，理论上可以将任何连接DNA分子上的物质基团通过链杂交的方式连接到DNA纳米结构上；

c固相合成技术以及分子生物学技术的发展使得体外大量获得任意序列的DNA分子变得越来越容易，成本也在不断下降，使得DNA纳米载体技术的规模化应用成为可能。

▍2纳米“仿生导弹”[3]

⑴概述

目前已经有很多种针对肿瘤的治疗技术，比如手术、放疗和化疗、细胞的免疫学治疗等。每种治疗模式采用的手段不一样，成功率也是不同的。而纳米药物能够提供更安全、高效、有序的治疗方式（如图3）。在图片左上方这个只有50nm的纳米球可以把药物和光敏分子包在这个体系里，在体内运行的过程中，自动地找到需要治疗的肿瘤部位，起到了神奇的“邮递员”的作用。同时，也可以把纳米材料附在活细胞、细菌上面，达到仿生的治疗功能。

图3纳米结构充当邮递员进行靶向递送，仿生递送

⑵特点

纳米仿生导弹在医学诊疗涉及的学科领域非常宽广，一方面具有靶向性，另一方面可视化。

a靶向性

制作的纳米药物发挥作用的方式有两种：一方面，由于肿瘤部位生长得非常快，所以它的血管和组织是个渗漏的体系，在血管和组织之间有很多空穴、狭缝。当纳米材料在体内循环的时候，纳米材料就会卡在血管组织的缝隙里，所以肿瘤细胞会越吸越多。这是一个完全被动的过程（如图4左）；另一方面，纳米表面上修饰很多生物识别的分子，分子的作用与古建筑中榫卯的结构类似，它会固定并抓住病灶细胞，利用这样的方式，很容易把药物递送到肿瘤组织上去，发挥重要的作用，即“分子靶向递送”的作用（如图4右）。

图4正常组织的血管致密与肿瘤组织的血管渗漏（左）、分子识别、靶向递送（右）

b可视化

纳米药丸里的光敏剂是能激发荧光和光热治疗的。它是一个可视化的治疗模式，比如能看到肿瘤是否消除、药物的富集和去除等过程。以小鼠为例说明，在图5中绿色亮光处就是小鼠的肿瘤部位，说明这个地方有肿瘤，后半部分是看到了肿瘤之后，用激光去照射释放药物后小鼠的热成像。这种方式能够非常精准地治疗肿瘤，也不会破坏其他的器官和组织。

图5发现肿瘤并光热治疗

▍3杂交膜纳米颗粒疫苗[4]

⑴概述

根据肿瘤细胞和细菌的细胞结构，利用纳米技术，将含有肿瘤抗原信息的肿瘤细胞膜(tumormembrane,TMs)和含有佐剂信息的细菌内膜（大肠杆菌胞质膜(E.colicytoplasmicmembranes,EMs)）展示于聚合物纳米颗粒表面，制备成个性化的杂合膜纳米肿瘤疫苗(HM-NPs)。这种疫苗中的细菌膜成分可以向机体免疫系统提供外源的“危险信号”，使得源于患者“自体”的肿瘤膜能够一起被认为是危险入侵者进而高效的被树突状细胞摄取，从而提高肿瘤抗原的递送和呈递效率（如图6）。

图6杂交膜纳米肿瘤疫苗的制备流程

⑵优势

HM-NPs能够增强肿瘤抗原摄取的能力，激活Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs），识别病原相关分子并激活免疫反应，同时将抗原和佐剂传递给骨髓来源的树突状细胞。

HM-NPs促进淋巴结中DC的成熟并激活小鼠的TM抗原特异性T细胞。

HM-NPs诱导轻微的炎症反应（IL-6、IL-1β、TNF-α等）。

HM-NP疫苗在多种小鼠肿瘤模型中抑制肿瘤复发。

HM-NPs疫苗表现出良好的安全性。

（二）纳米药物面临的挑战

20世纪90年代，随着纳米技术的繁荣发展和相关倡议的提出，人们更加

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