光学纳米传感器具有高时空分辨率、高灵敏度和安全的非电离辐射等优点，已经被广泛研究应用。然而，它们在体内的传感应用主要局限于临床预研究，这是因为它们大的尺寸和光学活性成分通常会导致全身给药后从体内清除缓慢，从而引发长期毒性问题。此外，光散射和组织重吸收的问题使它们仅对表面成像有效。因此，需要采用非常规策略来增强光学纳米粒子的体内检测能力并用于疾病的早期诊断。鉴于此，南洋理工大学浦侃裔课题组创造性地开发了一种可激活的聚合荧光团纳米传感器(APNs)，该传感器能够在生物标志物触发响应后进行肾脏清除并发出增强的荧光信号，可用于非侵入性的近红外荧光（NIRF）体内成像和尿液分析。该研究以题为“Renalclearablepolyfluorophorenanosensorsforearlydiagnosisofcancerandallograftrejection”的论文于4月14日发表在《NatureMaterials》上。纳米传感器（APNs）主要由三个关键部分组成：1.蛋白酶反应性肽刷；2.级联自消除连接体；3.具有肾脏清除部分或靶向部分的荧光团。其中荧光团基元与自消除连接体连接形成了聚合物骨架，同时通过自消除连接体接枝肽刷。在未激活状态下，纳米传感器无荧光信号。而在激活状态下，相关蛋白酶切割肽刷并诱导级联反应自消除，随后APNs的主链解聚，释放出肾脏可清除的荧光团片段，可用于NIRF成像和尿液分析。APNs在原位肝癌、皮下移植结直肠癌和急性肝移植排斥的啮齿动物模型中进行了研究。选择分别与同种异体排斥反应中的肿瘤进展和淋巴细胞活化相关的两种蛋白酶组织蛋白酶B(CatB)和颗粒酶B(GzmB)作为构建APNs的生物标志物。图1.肾脏可清除聚合荧光纳米传感器的设计和机制癌症的早期诊断对于治愈性治疗和提高生存率至关重要。然而，由于当前方法的敏感性和特异性低，检测超小肿瘤（2mm）仍然具有挑战性。首先通过在皮下CT26荷瘤小鼠模型中与对照纳米传感器APNCN进行比较来研究APNC的肿瘤靶向能力。可观察到在注射APNC6小时后其肿瘤成像信噪比和肾脏成像信噪比都达到最高，说明了cRGD的肿瘤靶向性增强了纳米粒子在肿瘤部位的聚集。接着在原位肝肿瘤模型中进一步评估了APNC用于肿瘤实时成像和尿液分析的可行性。在注射APNC6小时后同样发现肝脏区域和肾脏区域的信号强度达到最强，而且随着时间的延长，荧光信号逐渐减弱。同时，该纳米传感器能够检测到直径为1.9mm的超小肿瘤（接种肿瘤后的第三天），说明APNC具有很高的检测灵敏度。图2.原位肝癌的实时成像实时监测活化T淋巴细胞的存在对于诊断免疫介导疾病和实体器官同种异体移植排斥至关重要。于是，APNG监测T淋巴细胞活化的能力在由凝集素、伴刀豆球蛋白A(Con-A)诱导的急性免疫介导肝炎的小鼠模型中进行了测试。可以看出，注射APNG的5小时后，在伴刀豆蛋白诱导的急性免疫介导肝炎小鼠组别中的肝脏和肾脏荧光信号分别增加了2.4倍和1.9倍。在8小时肝脏和肾脏的荧光信号均达到了最大值，分别比对照组增强了3.1倍和2.5倍。在尿液分析中，8小时时间点的荧光强度增强了7.3倍。在脂多糖（LPS）诱导的局部皮肤水肿模型中观察到较弱的荧光信号，说明APNG对急性免疫介导性肝炎具有比较好的响应特异性。图3.急性免疫介导性肝炎的实时成像和纵向尿液分析原位肝移植是终末期肝病患者的唯一选择。然而，同种异体移植排斥仍然是移植后的主要并发症。侵入性活检是常规用于诊断同种异体移植排斥和监测免疫抑制药物治疗效果的金标准。但是此过程可能会导致继发性损伤，并且仅提供静态和局部病灶性病理状态。因此作者在急性肝移植排斥反应的大鼠模型中评估了APNG。结果表明，APNG在急性肝移植排斥反应中相对于临床常用的血液检测和细胞因子检测方面具有高度特异性和敏感性。图4.活体大鼠急性肝移植排斥反应的纵向光学尿液分析总的来说，该工作开发了一种可激活聚合荧光纳米传感器（APN），可实现在疾病部位特异性激活纳米颗粒到小分子的药代动力学转换，灵敏地触发荧光信号进而反映生物标志物的水平，并通过安全的肾脏清除途径快速排泄，用于非侵入性的尿液分析。荧光片段(CyCD)的超高肾脏清除效率和生物标志物特异性释放，再加上催化碎片的原位扩增，使得基于APN的尿液分析优于血液和尿液检测，从而可以超灵敏地检测癌症和早期诊断肝移植排斥反应，具有其他非侵入性方法无法达到的同种异体移植物特异性。该工作突出了一个通用的纳米平台，填补了超灵敏尿液检测的空白，在疾病的早期诊断方面具有重要的推动意义。

--3D打印白皮书--

--帮测科技--参考文献：Huang,J.,Chen,X.,Jiang,Y.etal.Renalclearablepolyfluorophorenanosensorsforearlydiagnosisofcancerandallograftrejection.Nat.Mater.().

转载请注明:http://www.aideyishus.com/lkcf/298.html